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Im Jahre 2035 haben sich die Überlebenden einer globalen Virus-Katastrophe, der über fünf Milliarden Menschen zum Opfer fielen, unter die Erde zurückgezogen und leben von der Außenwelt hermetisch abgeriegelt. James Cole (Bruce Willis), ein ehemaliger Strafgefangener, wird von so genannten Wissenschaftlern in das Jahr 1996 zurückgeschickt, kurz bevor das Virus sich ausbreiten konnte, um die oder den Urheber der Ausbreitung ausfindig zu machen. Außerdem können die Informationen, die er über das tödliche Virus findet, helfen, ein wirksames Gegenmittel zu entwickeln. Versehentlich landet er jedoch im Jahre 1990 inmitten einer Nervenheilanstalt. Hier lernt er Jeffrey Goines (Brad Pitt) kennen, der ihm von einer Armee der 12 Monkeys berichtet. Weitere Zeitsprünge führen ihn näher mit der Psychiaterin Kathryn Railly (Madeleine Stowe) zusammen und ans Ziel seiner Mission...