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Larry Daley (Ben Stiller) hat mit seinen neuen und vor allem skurrilen Erfindungen nicht wirklich Erfolg. Er steckt zunehmend in finanziellen Schwierigkeiten und seine Ex-Frau Erica (Kim Raver) setzt ihn außerdem unter Druck: Sie will ihm keine Zeit mehr mit ihrem gemeinsamen Sohn Nick (Jake Cherry) gewähren, wenn Larry nicht endlich eine feste Arbeitsstelle findet. Er begibt sich also auf die Suche und wird schließlich als Nachtwächter im New Yorker Museum Of National History eingestellt. So langweilig, wie zunächst angenommen, ist der Job dann aber doch nicht, denn die Ausstellungsstücke des Museums erwachen nachts zum Leben. Einige von ihnen wollen sogar Larrys Tod. Gut, dass der gutherzige Taugenichts immerhin in der Wachsfigur von Theodore Roosevelt (Robin Williams) einen Verbündeten findet...